Therapeutic potential of stem cell and melatonin on the reduction of CCl4-induced liver fibrosis in experimental mice model / Potencial terapêutico de células-tronco e melatonina na redução da fibrose hepática induzida por CCl4 no modelo de ratos experimentais

Liver fibrosis is initial stage of any chronic liver disease and its end stage is develops into cirrhosis. Chronic liver diseases are a crucial global health issue and the cause of approximately 2 million deaths per year worldwide. Cirrhosis is currently the 11th most common cause of death globally. Mesenchymal stem cell (MSCs) treatment is the best way to treat acute and chronic liver disease. The aim of this study is to improve the therapeutic potential of MSCs combined with melatonin (MLT) to overcome CCl4-induced liver fibrosis and also investigate the individual impact of melatonin and MSCs against CCl4-induced liver impairment in animal model. Female BALB/c mice were used as CCL4-induced liver fibrotic animal model. Five groups of animal model were made; negative control, Positive control, CCl4+MSCs treated group, CCl4+MLT treated group and CCl4+MSCs+MLT treated group. Cultured MSCs from mice bone marrow were transplanted to CCl4-induced liver injured mice model, individually as well as together with melatonin. Two weeks after MSCs and MLT administration, all groups of mice were sacrificed for examination. Morphological and Histopathological results showed that combined therapy of MSCs+MLT showed substantial beneficial impact on CCl4-induced liver injured model, compared with MSCs and MLT individually. Biochemically, considerable reduction was observed in serum bilirubin and ALT levels of MLT+MSC treated mice, compared to other groups. PCR results shown down-regulation of Bax and up-regulation of Bcl-xl and Albumin, confirm a significant therapeutic effect of MSCs+MLT on CCI4-induced liver fibrosis. From the results, it is concluded that combined therapy of MSCs and MLT show strong therapeutic effect on CCL4-induced liver fibrosis, compared with MSCs and MLT individually.

A fibrose hepática é a fase inicial de qualquer doença hepática crônica, e em sua fase final desenvolve-se para cirrose. As doenças hepáticas crônicas são uma questão de saúde global crucial e a causa de aproximadamente 2 milhões de mortes por ano em todo o mundo. A cirrose, hoje em dia, é a 11ª causa mais comum de morte globalmente. O tratamento da célula-tronco mesenquimal (MSCs) é uma maneira eletiva de tratar a doença hepática aguda e crônica. O objetivo deste estudo é melhorar o potencial terapêutico dos MSCs combinados com a melatonina (MLT) para superar a fibrose hepática induzida por CCl4 e também investigar o impacto individual da melatonina e MSCs contra o comprometimento do fígado induzido por CCl4 no modelo animal. Os ratos BALB / C fêmeas foram usados ​​como modelo de animal fibrótico de fígado induzido por CCl4. Cinco grupos de modelo animal foram feitos: Controle Negativo, Controle Positivo, CCl4 + MSCs Tratados Grupo, Grupo Tratado CCl4 + MLT e Grupo Tratado CCl4 + MSCs + MLT. MSCs cultivados da medula óssea dos ratos foram transplantados para o modelo de camundongos de fígado induzido por CCl4, individualmente, bem como em conjunto com a melatonina. Duas semanas após a administração MSCs e MLT, todos os grupos de camundongos foram sacrificados para o exame. Os resultados morfológicos e histopatológicos mostraram que a terapia combinada do MSCs + MLT mostrou impacto benéfico substancial no modelo ferido no fígado induzido pelo CCl4, em comparação com o MSCs e o MLT individualmente. A redução bioquimicamente considerável foi observada em bilirrubina sérica e níveis ALT de ratinhos tratados com MLT + MSCs, em comparação com outros grupos. Os resultados de PCR mostraram regulação negativa do BAX e regulação positiva do BCL-XL e da albumina, confirmando um efeito terapêutico significativo do MSCs + MLT na fibrose hepática induzida por CCl4. Dos resultados, conclui-se que a terapia combinada de MSCs e MLT mostram um forte efeito terapêutico na fibrose hepática induzida por CCl4, em comparação com MSCs e MLT individualmente.

Avaliação dos impactos do trabalho em turnos noturnos na produção de citocinas inflamatórias salivares e na secreção dos hormônios rítmicos melatonina e cortisol / Effects of night work in salivary cytokine production and salivary melatonin and cortisol secretion

Introdução. Embora necessário ao desenvolvimento econômico e bastante disseminado na sociedade atual, o trabalho em turnos noturnos fixos contribui para consequências sociais negativas e prejuízos à saúde dos trabalhadores deste turno de trabalho. Objetivo. Investigar possíveis efeitos do trabalho em turnos fixos noturnos sobre o sono e biomarcadores hormonais e inflamatórios selecionados. Métodos. Estudo transversal em indústria de metais sanitários da cidade de São Paulo, de que participaram 17 trabalhadores do sexo masculino do turno noturno (das 21h às 6h) e 21 trabalhadores de um dos turnos diurnos (das 7h às 17 h). Dados sociodemográficos, de saúde e de condições de trabalho e sobre fadiga, sonolência, estresse e matutinidade-vespertinidade foram obtidos por questionário. O ciclo atividade/repouso foi avaliado por actimetria e por protocolo diário de atividades durante 10 dias consecutivos, abrangendo ao menos um ciclo de turnos completo. Amostras de saliva coletadas em momentos diferentes durante três dias de trabalho foram analisadas por ELISA para determinação das concentrações dos cinco biomarcadores. Todos os dados obtidos foram então submetidos às análises matemáticas e estatísticas mais adequadas a cada caso. Resultados. O trabalho noturno foi associado a uma diminuição na secreção da melatonina e a alterações em seu ritmo de secreção. Foram observadas também alterações no ritmo de secreção do cortisol e no padrão de variação diário das citocinas salivares TNF, IL-1 e IL-6. Nos trabalhadores diurnos, a privação parcial do sono foi associada a aumento significativo da concentração da IL-6 na saliva. Um maior grau de dessincronização crônica entre os trabalhadores noturnos estaria associado a um maior encurtamento do sono diurno em dias de trabalho, a uma grande variabilidade no ritmo circadiano de secreção do cortisol e a uma maior variabilidade no padrão de variação diário da produção da IL-1 salivar. Conclusões. Os resultados indicam que o trabalho noturno em turnos fixos pode vir a ocasionar prejuízos à saúde dos trabalhadores deste esquema de turnos, tornando-o desaconselhável desse ponto de vista. Diferentes graus de sincronização do sistema de temporização endógeno estariam associados a maior ou menor adaptação ao trabalho em turnos noturnos fixos, com possíveis reflexos, em médio e longo prazos, sobre a tolerância ao trabalho em turnos e os efeitos à saúde nesses trabalhadores

Melatonin in Chagas´ disease: Possible therapeutic value / La melatonina en la enfermedad de Chagas: Su posible valor terapéutico

Chagas' disease is a severe health problem in Latin America, causing approximately 50 000 deaths a year, with approximately 18 million infected people. About 25-30% of the patients infected with Trypanosoma cruzi develop the chronic form of the disease. The protective response against T. cruzi depends on both innate and acquired immunity involving macrophages, natural killer cells, T and B lymphocytes, and the production of proinflammatory Th-1 cytokines. In addition, an increased nitric oxide (NO) production in macrophages leading to effective microbicidal action is needed to control parasitemia. Melatonin is detectable in T. cruzi and may play a role in promoting infection whereas, when administered in high doses during the acute phase of T. cruzi infection, it can decrease parasitemia while reducing NO production. During chronic disease progression, the sustained oxidative stress concomitant to myocardial damage could be reduced by administering melatonin. It is hypothesized that the coordinated administration of a melatonin agonist like the MT1/MT2 agonist ramelteon, that lacks antioxidant activity and may not affect NO production during the acute phase, and of melatonin in doses high enough to decrease oxidative damage, to preserve mitochondrial and to prevent cardiomyopathy during the chronic phase, could be a novel add-on treatment of Chagas´ disease.

La enfermedad de Chagas es un problema grave de salud en América Latina, causando cerca de 50 000 muertes al año y unos 18 millones de infectados. Alrededor del 25-30% de los pacientes infectados con Trypanosoma cruzi desarrollan la forma crónica de la enfermedad. La respuesta de defensa ante el T. cruzi depende de la inmunidad innata y adquirida con la participación de macrófagos, células “natural killer”, linfocitos T y B, y la producción de citoquinas proinflamatorias de tipo Th-1. Además, el aumento en la producción de óxido nítrico (NO) en los macrófagos lleva a una acción microbicida eficaz necesaria para controlar la parasitemia. La melatonina es detectable en T. cruzi y podría desempeñar un papel en la promoción de la infección como lo hace en el paludismo, mientras que, cuando se administra en dosis farmacológicas altas durante la fase aguda de la infección por T. cruzi, disminuye la parasitemia, aun en presencia de una reducción de la producción de NO. Durante la progresión de la enfermedad de Chagas a la cronicidad, el estrés oxidativo aumentado con el concomitante daño miocárdico podría reducirse por la administración de melatonina, de reconocida acción antioxidante. Se propone como un nuevo enfoque complementario en el tratamiento de la enfermedad de Chagas la administración durante la fase aguda de un agonista MT1/MT2 de la melatonina como el ramelteon, que carece de actividad antioxidante y podría no afectar a la producción de NO, y de melatonina durante la fase crónica de en dosis suficientemente altas como para disminuir el daño oxidativo y prevenir la miocardiopatía.

Fibrose cística: avaliação das alterações pulmonares e do sono / Cystic fibrosis: assessment of pulmonary alterations and sleep

A Fibrose Cística (FC) é uma doença crônica e progressiva acompanhada por episódios repetidos de infecções respiratórias. Neste trabalho, realizaram-se investigações relacionadas aos aspectos polissonográficos, de tomografia computadorizada de alta resolução do tórax (TCAR) e um estudo sobre os efeitos da melatonina em pacientes com FC, que serão descritos a seguir. Na FC, as alterações do sono e a dessaturação noturna da oxi-hemoglobina são comuns, no entanto, os preditores dessa dessaturação ainda são controversos e a indicação para a realização de polissonografia ainda não foi definida. Com o objetivo de identificar os fatores de risco associados com hipóxia noturna e com as alterações do sono, realizou-se uma investigação clínica e polissonográfica de pacientes com FC com e sem envolvimento pulmonar. Trata-se de um estudo transversal de pacientes clinicamente estáveis com (N=30; média de idade = 12,8 anos; média de volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1 = 65,2%)) e sem (N=10; média de idade = 13,3; média de VEF1 = 99,8%) doença pulmonar e controles (N=20; média de idade = 15,5). Os pacientes foram avaliados por meio das provas de função pulmonar (PFP), teste da caminhada de seis minutos (TC6min), pelo escore Swhachman-Kulczycki (S-K) e polissonografia de noite inteira. Os pacientes com doença pulmonar apresentavam índices mais baixos de massa corpórea, VEF1, capacidade vital forçada e escore S-K. Durante o sono, entre os pacientes com FC e doença pulmonar, cinco (15%) tinham SpO2 < 90% durante mais de 30% do tempo total de sono e 11 (36,6%) tinham SpO2 mínima. Observou-se uma correlação entre os níveis de VEF1 e os níveis médios de SpO2 (p=0,02) e valores mínimos da SpO2 (p<0,03)...

A study of the effects of pinealectomy on intestinal cell proliferation in infant newborn rats

OBJETIVO: Estudar a taxa de proliferação celular no jejuno e nas células epiteliais das criptas do intestino grosso em ratos pinealectomizados imediatamente após o nascimento. MÉTODOS: 24 ratos machos Wistar foram divididos em dois grupos. Grupo agudo (n=12) e Grupo Crônico (n=12). Seis animais de cada grupo foram operados para remover-se a glândula pineal (Pinealectomia-PnX), e outros seis animais foram controle (sham pinealectomia-C). Os animais de ambos os grupos foram sacrificados 15 e 90 dias após a cirurgia, respectivamente. RESULTADOS: No grupo agudo, a pinealectomia dos ratos não causou alterações significativas na proliferação celular (PnX=58,77±1,77 e C=60,88±1,10 no cólon descendente / PnX=31,56±0,45 e C=31,73±0,47 no jejuno proximal) e na população celular de criptas (PnX=24,92±4,82 e C=23,60±2,48 no cólon descendente / PnX=39,92±3,49 e C=44,32±5,56 no jejuno proximal). Contudo, no grupo crônico houve aumento na proliferação celular das criptas no jejuno proximal (PnX=57,54±2,19 e C=47,19±7,3), e no cólon descendente (PnX=37,78±2,22 e C=17,92±2,28). CONCLUSAO: Como o aumento epitelial celular das criptas intestinais no grupo crônico pode ser avaliado como fator predeterminante da carcinogênese, faz-se necessário o conhecimento da interação entre esta glândula e este evento.

Alterações laboratoriais hormonais em geriatria / Hormonal changes laboratories in geriatrics

O envelhecimento populacional é um fenômeno mundial que envolve alterações metabólicas e celulares que culminam em uma redução da expectativa de vida. Anteriormente, as doenças crônicas dos idosos eras atribuídas ao envelhecimento per se e hoje se reconhece que apenas estão "associadas" à idade, e podem ser tratadas com sucesso. A cada ano, perde se 1 por cento das funções nos diferentes sistemas orgânicos a partir da quarta década, e isto é refletido de alguma forma nos diversos dados laboratoriais e avaliações hormonais do paciente idoso. O declínio da produção hormonal é uma das causas do envelhecimento e ocorre pela diminuição da mensagem que o sistema nervoso central envia às glândulas, bem como pelo próprio envelhecimento glandular. Testes e interpretações laboratoriais próprios são necessários para que um tratamento adequado mantenha ou melhore a qualidade de vida. Equivocadamente, sinais e sintomas próprios da senescência são atribuídos a doenças, determinando a realização de exames e tratamentos desnecessários. Similarmente, nem todas as alterações encontradas nos idosos são devidas ao envelhecimento natural, e muitos processos patológicos são passíveis de tratamento e cura

Effects of melatonin on the ovarian response to pinealectomy or continuous light in female rats: similarity with polycystic ovary syndrome

The current study was conducted to investigate the relationship between melatonin and chronic anovulation. Adult (3-4 months old) female Wistar rats were submitted to pinealectomy: group I: pinealectomized ovariectomized melatonin-treated (N = 10); group II: pinealectomized ovariectomized placebo-treated (N = 12); group III: pinealectomized light-treated placebo-treated(N = 10) or maintained under continuous light; group IV: maintained under continuous light, ovariectomized melatonin-treated (N = 22); group V: maintained under continuous light, ovariectomized placebo-treated (N = 10); group VI: maintained under continuous light placebo-treated (N = 10). In order to assess ovarian modifications, unilateral ovariectomy was performed during the fourth month in groups I, II, IV, V and the other ovary was removed after 8 months. Ovariectomy was performed in groups III and VI only after eight months. Melatonin (200 æg/100 g body weight) dissolved in 0.02 ml absolute ethanol was injected intramuscularly daily during the last 4 months into groups I and IV. The other groups were treated with placebo (NaCl). The ovarian cysts were analyzed and their area, perimeter and maximum diameter, as well as the thickness of the ovarian capsule were measured. Daily colpocytological smears were performed throughout the study. Persistent estrous condition and ovarian cysts were observed in all groups. In pinealectomized rats the ovarian and vaginal alterations disappeared at the end of the study and in rats maintained under continuous light the vaginal and ovarian polycystic aspect was reversed only in those treated with melatonin. We conclude that melatonin may act on the ovarian response reverting chronic anovulation induced by pinealectomy or continuous light.